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IBD治疗迈入新征程,生物制剂时代更需强调精准治疗|DDW2019

更新时间:2020-10-17 04:05:02

  5月18日,一年一度的国际消化领域的盛会美国消化系统疾病周(DDW)在圣地亚哥盛大开幕。会上,关于生物制剂时代下的炎症性肠病(IBD)的管理这一话题,引起了中外学者的广泛关注。

  IBD的治疗药物,过去以全身性的免疫抑制药物为主,例如糖皮质激素、免疫抑制剂、抗-TNF药物等。近年来,多种全新作用机制的药物开始用于IBD的治疗,其中受关注的一类药物,通过干预淋巴细胞的肠道迁移,在治疗有效性和安全性方面取得了突破性进展。

  深入分析IBD发病机理

  控制淋巴细胞迁移是关键

  IBD是一种肠道免疫性疾病,患者免疫应答异常导致肠道组织的破坏,具有慢性、复发性等特征。自上世纪90年代以来,诸多基础科学研究逐渐从分子层面揭示了IBD的发病机理,发现T细胞向肠道的迁移增加是IBD患者异常免疫应答的关键[1]。

  在肠相关淋巴组织(GALT)的影响下,淋巴细胞会黏附和停留在血管内皮上,经活化后穿越血管壁,向外迁移至肠黏膜,进入肠道组织[2]。活化的淋巴细胞进入组织之后,会释放多种炎症因子,诱发和加重炎症反应,从而造成肠道组织的炎症性破坏。

  由此可知,淋巴细胞迁移是IBD发病的重要机制。如何控制淋巴细胞向肠道的迁移,成为IBD治疗药物研发的热点。-

  淋巴细胞由循环系统迁移至肠道组织引发炎症,必须首先完成一系列动作。首先,它要依靠自身的粘附蛋白,与血管内皮上的粘附受体形成稳定的结合,从而吸附在血管内皮上,并沿着血管内皮滚动。滚动过程中,淋巴细胞受到趋化因子的刺激,实现活化。后一步,活化后的淋巴细胞在整合素的介导下,终会停留在血管内皮上,穿过血管内皮迁移进入肠道组织。

  在整个淋巴细胞向肠道迁移的复杂生物学过程中,整合素发挥着极为关键的作用,扮演着淋巴细胞“指路人”的角色,控制着不同类型淋巴细胞的去向。

  整合素扮演重要角色

  成为新药研发突破口

  基于整合素在肠道炎症发生机制中的关键作用,当前的大量新药研发均整合素为突破口,阻止淋巴细胞在血管内皮上停留,遏制淋巴细胞向消化道迁移,从而达到抑制炎症反应的目的。

  实际上,整合素是一个复杂的蛋白家族,表达在淋巴细胞表面,是一种跨膜糖蛋白二聚体,尤其在T细胞表面广泛表达。所有的整合素均由一个α亚基和一个β亚基组成。整合素二聚体的不同组合方式,衍生出不同的类型。目前已知的整合素多达24种[3]。

  整合素由1个α亚基1个β亚基组成。整合素二聚体的不同组合方式,衍生出不同的类型。淋巴细胞通过表达不同类型的整合素,决定其组织特异性的迁移去向。

  在淋巴细胞未被趋化因子激活之前,整合素处于“关闭”状态,无法与血管内皮的配体相结合,发挥生物学作用。当淋巴细胞被激活之后,细胞表面整合素的构象会发生变化,转变为“打开”的构象,可以与血管内皮的黏附分子发生相互作用,从而使淋巴细胞减速并固定在血管内皮上,进一步迁移到肠道组织诱发局部炎症反应和组织破坏。

  也就是说,即使淋巴细胞由于趋化因子的诱导而活化,但只要能阻止和干预整合素的构象由“关闭”转变为“打开”,使之不能发挥生物学作用,阻止淋巴细胞的黏附、固定和迁移,就能阻断肠道局部炎症反应的发生和发展。

  基于炎症反应的发生机制,通过整合素这一关键点,巧妙地阻止淋巴细胞向炎症部位的迁移,这一思路的提出为IBD新药研发提供了新的思路。

  疗效安全难以兼顾

  新药研发遭遇挫折

  以整合素为靶点的创新作用机制,大量药物研发的项目启动,涉及不同的整合素靶点。在此期间一些创新性药物脱颖而出,迅速观察到了较好的临床疗效,并开始应用于临床治疗。

  抑制淋巴细胞迁移为机制药物研发时间表(基于已发表II/III期研究)

  早一批在研发进程中脱颖而出的药物,是反义寡核苷酸Alicaforsen和单克隆抗体那他珠单抗(natalizumab)。

  Alicaforsen试图从白细胞入手,通过调节内血管皮细胞整合素配体ICAM-1的表达,使得整合素无法找到相互作用的对象,达到阻止淋巴细胞迁移的目的。虽然部分早期研究观察到了一定疗效,但后续试验未能重复有效性的结果。

  那他珠单抗在临床试验中表现出了治疗IBD的显著疗效,被研究者寄予厚望,于2004通过美国食品药品监督管理局(FDA)快速通道审批,用于治疗多发性硬化和克罗恩病。然而,受到少见副反应进行性多灶性白质脑病(PML)的影响,那他珠单抗于2005年黯然退市,虽然由于迫切的临床治疗需求于2006年再度上市,但需要在严密监测之下才能使用。实际上,截至2019年,那他珠单抗已经引发了31例PML,欧盟至今没有批准那他珠单抗的IBD适应证。

  那他珠单抗治疗IBD之所以有效,是因为它直接结合和阻断整合素。但由于对靶点的精准性不够,同时阻断α4β7和α4β1两种整合素,会带来药物副作用的风险。

  阻断两种整合素为什么会导致副作用?因为淋巴细胞通过表达不同的归巢受体,决定其特异性的迁移去向。α4β1是非组织特异性整合素,阻断α4β1会影响几乎所有器官中淋巴细胞的募集,甚至连中枢神经系统也会受到影响,导致PML等副作用。

  因此通过控制整合素影响淋巴细胞迁移,从而缓解IBD的药物研发进程取得了一定的成果,但没有解决靶点精准性的问题,因此在取得疗效的同时又面临着安全性的风险。

  整合素是一个理想的药物靶点,但IBD革命性药物研发的进程只走了一半,还需要解决靶点精准性的问题,在保证疗效的同时解决副作用的问题,才能真正取得有价值的临床获益。

  精准抑制整合素α4β7

  疗效理想同时解决副作用的问题

  事实上,与整合素α4β1相比,真正理想的靶点是整合素α4β7。α4β7具有肠道特异性,仅在肠道归巢的淋巴细胞B和T淋巴细胞亚群中发现,仅占全身淋巴细胞约1-3%,因此不影响正常的全身性免疫应答。

  但同时,超过90%的肠黏膜淋巴细胞中都存在α4β7整合素,淋巴细胞通过α4β7整合素与其配体MAdCAM-1结合,可以实现向胃肠道的选择性迁移。

  针对整合素α4β7这一IBD理想治疗靶点,研究人员开发出了另一个人源化的单克隆抗体,维多珠单抗。维多珠单抗解决了之前药物机制的缺陷问题,仅精准阻断整合素α4β7,不“误伤“α4β1。在达到IBD治疗效果的同时,又避免了PML等并发症,走完了抗-整合素药物研发的“后一半”路程,既获得了理想的疗效,同时也保障了安全性。

  维多珠单抗(Vedolizumab)与T细胞表面的整合素α4β7结合后,抑制其活化,从而阻止淋巴细胞向肠道迁移。该作用具有肠道特异性。

  同时,得益于α4β7主要影响肠道淋巴细胞迁移的天然特性,维多珠单抗特异地与整合素α4β7二聚体结合,因此对IBD的治疗作用具有肠道选择性。从机制上做到了主要干预肠道的炎症反应,而基本不影响人体其它组织的正常免疫功能。

  从机制到临床

  维多珠单抗的临床研究数据

  目前维多珠单抗治疗IBD的有效性和安全性,得到了多项临床研究的证实。

  在克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)有效性方面,研究者评估了维多珠单抗在临床应答、临床缓解、黏膜愈合和长期缓解的表现。

  CD患者使用维多珠单抗,能够持续改善患者在不同时间点的临床缓解率,并且帮助患者实现长期持续临床缓解。

  对克罗恩病患者,维多珠单抗的临床缓解率高于安慰剂组,尤其是在之前未使用过抗-TNF药物的患者。

  GEMINI 2研究和长期观察性研究发现,CD患者坚持使用维多珠单抗,能够实现长期持续临床缓解。坚持用药152周,患者临床缓解率可高达89%。

  除了CD,维多珠单抗对UC的疗效同样令人满意,在临床应答、临床缓解率和黏膜愈合率等指标上具有明显的数据优势。

  对于中重度溃疡性结肠炎患者,维多珠单抗的临床应答和临床缓解率高于安慰剂组,尤其是之前未使用过抗-TNF药物的UC患者。

  对未使用过抗-TNF药物的UC患者,维多珠单抗实验组第6周的临床应答率(53.1%)高于安慰剂对照组(26.3%),实验组第52周的临床缓解率(46.9%)也高于对照组(19%)。黏膜愈合率方面,实验组第6周为49.2%,高于对照组的25%;第52周达到60%,高于对照组的24.1%。

  对于中重度溃疡性结肠炎患者,维多珠单抗的黏膜愈合率高于安慰剂组,尤其是之前未使用过抗-TNF药物的UC患者。

  对使用抗-TNF失败的UC患者,实验组第6周的临床应答率(39%)高于对照组(20.6%),第52周的临床缓解率(36.1%)也明显高出对照组(5.3%)。黏膜愈合率方面,实验组第6周的30.5%高于对照组的20.6%,实验组第52周的44.6%也明显高于对照组的7.9%。

  疗效之外,维多珠单抗的耐受性也有保障。有学者整合了6项维多珠单抗的临床研究分析其安全性数据后发现,患者用药期间的所有感染或严重感染风险与安慰剂类似;而且发生的感染绝大多数为轻度至中度,可以继续使用维多珠单抗治疗。患者用药期间的肿瘤发生率和普通IBD患者人群也一致。

  值得一提的是,截至目前尚未发现患者在用药期间发生PML的情况。

  维多珠单抗在治疗IBD方面实现作用机制创新,选择性拮抗整合素α4β7精准治疗IBD,取得良好的疗效。同时不与整合素α4β1结合,解决了副作用的问题,取得IBD治疗药物研发和创新的突破。

  淋巴细胞迁移-整合素-精准靶点

  维多珠单抗取得突破

  淋巴细胞向肠道组织迁移,是IBD的重要发病机制,其中整合素介导了淋巴细胞迁移的关键步骤。因此,以整合素为靶点的药物,已成为IBD新药研发的热点方向。

  整合素α4β7的表达具有消化道的特异性,控制淋巴细胞向胃肠道的迁移,因此是药物治疗IBD的理想靶点。但精准抑制整合素α4β7而不影响其它整合素,是IBD药物研发成功的关键。

  维多珠单抗实现了对整合素α4β7的精准结合,其抑制炎症的作用具肠道选择性。

  目前的临床研究数据,证实了维多珠单抗治疗CD和UC的有效性,同时显示维多珠单抗具有非常突出的安全性。

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  [1] Journal ofCrohn's and Colitis, 2018, S633–S640.

  [2] Lobato T et al. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 579–594.

  [3] Lamb, Christopher& O'Byrne, Sharon & E Keir, Mary & C Butcher, Eugene. (2018).Gut-Selective Integrin-Targeted Therapies for Inflammatory Bowel Disease.Journal of Crohn's & colitis. 12. 10.1093/ecco-jcc/jjy060.

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